肺癌是全球死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是其最常见的病理类型。近年来，随着免疫治疗时代的来临，“免疫+”方案在临床中得到了广泛应用。免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗中的价值得到积极探索。我国自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗（百泽安®）联合化疗用于晚期鳞状及非鳞状NSCLC一线治疗的适应症，相继迎来了获批并纳入新版国家医保目录，我国患者能够接受可及性、有效性、安全性俱佳的免疫治疗，获得高质量、长生存的希望！本期将分享两例晚期肺腺癌患者的诊疗经过，两例患者均在替雷利珠单抗+化疗的方案中持续获益。（病例点评专家：李晓玲主任医师；病例分享专家：李霏副主任医师、陈舒晨主治医师。） 李晓玲 主任医师 辽宁省肿瘤医院 教授、主任医师 中国医科大学/大连医科大学 硕士生导师 2007-2008 美国MD Anderson癌症中心 2002-2003 日本山梨医科大学 中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 常委 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 常委 中国抗癌协会肺癌专业委员会 委员 中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事 CSCO NSCLC/SCLC专家委员会 委员 CSCO 中国淋巴瘤联盟 常委 辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 主任委员 辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤 主任委员 中国抗癌协会辽宁省化疗专业委员会 副主委 辽宁省医学会血液淋巴专业委员会 常委 辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会 常委 辽宁省免疫学会淋巴基础与免疫学分会 副主任委员 李霏 副主任医师 辽宁省肿瘤医院 胸内一科 副主任医师 肿瘤学博士（在读） 毕业于中国医科大学肿瘤学专业 中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会 委员 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会肺癌转移性骨病MDT协作组 委员 辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会 理事 辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青委会 委员 辽宁省营养学会健康宣教分会 委员 辽宁省营养学会第七届理事会 理事 陈舒晨 主治医师 辽宁省肿瘤医院 胸内一科 主治医师 医学硕士 中国医药继续教育协会肺部肿瘤专业青年委员会 委员兼秘书 辽宁省细胞生物学学会 肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会淋巴瘤学组 理事 辽宁省细胞生物学学会胸部肿瘤专委会 理事兼秘书 辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会 青年委员、秘书 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 委员 一般资料：患者男性，55岁。 主诉：发现右肺占位性病变8个月余，抽搐1天。 现病史：患者于2020年11月体检发现右肺占位，当地医院CT提示：右肺上叶占位性病变，考虑周围型肺癌伴双肺内及同侧肺门淋巴结转移可能性大。就诊于我院门诊，建议取病理，患者拒绝。2020年12月开始自行口服中药治疗至2021年7月。复查CT提示肺部肿物较前增大。2021年7月23日出现左下肢一过性活动不灵，7月25日出现意识模糊、抽搐2次，伴恶心、呕吐，于当地医院急诊查CT提示脑内多发转移瘤。予以对症治疗后好转。患者为求进一步诊治，2021年7月26日就诊于我院。 既往史：有面部痉挛病史1年余；否认慢性病史；吸烟史30年，20支/天，戒烟8个月。 查体：眼周皮肤青灰色。浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心脏听诊未闻及异常杂音。神经系统查体有阳性体征。ECOG PS评分：1分；KPS评分：80分。 颅脑MRI：（2021年7月27日，图1-1）脑内多发转移瘤，病变周围可见较大范围的长T2信号水肿带。 图1-1 入院检查头部增强MRI 胸部CT：（2021年7月29日，图1-2）右肺上叶肺癌伴右肺门淋巴结转移可能性大，双肺气肿，双肺结节。 图1-2 入院检查肺部增强CT EBUS-TBNA活检病理：（2021年8月4日）本次符合癌，考虑肺腺癌（低分化），少数不除外伴鳞癌分化。免疫组化CK7 (+)，TTF (+)，NapsinA部分弱(+)，CK5/6少数灶(+)，P63(-)， CD56 (-)，Syn (-)，Ki-67 (+，约70%)。 基因检测：未见EGFR、ALK、ROS-1等驱动基因突变；PD-L1：TPS 100%，CPS 100%。 诊断：右肺上叶恶性肿瘤cT4N1M1c，Ⅳb期（腺癌），右肺门淋巴结转移，双肺转移（不除外），脑转移。 治疗方案： 一、2021年8月9日~8月20日于我院放疗科予以3处脑转移病灶放射治疗：6MV-X线，VMAT，Dt50Gy / 10f / 12d。同时给予地塞米松及甘露醇对症支持治疗（因患者地塞米松应用超过半月，口服激素减量至停药）。 二、2021年8月31~9月22日行“培美曲塞800mg d1+卡铂500mg d1 q3w”化疗2周期。 三、2021年10月13日~12月17日行免疫联合化疗方案“替雷利珠单抗200 mg d1 + 培美曲塞800mg d2+卡铂500mg d2 q3w”治疗4周期。 四、2022年1月6日~5月11日行“替雷利珠单抗200 mg d1 + 培美曲塞800mg d1”维持治疗5周期。 疗效评价： 一、脑放疗后疗效评价：（2021年8月31日，图1-3）放疗后症状明显减轻；脑部肿瘤SD。 图1-3 放疗结束后、化疗前复查头部增强MRI 二、2周期化疗后疗效评价：（2021年10月11日，图1-4）右肺门淋巴结略缩小；SD。 图1-4 2周期化疗后复查胸部CT 三、4周期免疫联合化疗后疗效评价：（2022年1月4日，图1-5）脑水肿消失，病灶明显缩小，（2022年1月4日，图1-6）右肺门淋巴结略缩小；PR。 图1-5 4周期免疫联合化疗后复查头部MRI 图1-6 4周期免疫联合化疗后复查胸部CT 四、5周期维持治疗疗效评价：（2022年5月11日，图1-7、1-8）肺部病灶实性成分增多，余病灶无明显变化；维持PR。 图1-7 5周期维持治疗复查头部MRI 图1-8 5周期维持治疗复查胸部CT 治疗期间血CEA变化情况：（图1-9）CEA降低并维持较低水平。 图1-9 治疗期间CEA变化情况 本例患者为中年男性，诊断为右肺上叶肺腺癌Ⅳb期，伴右肺门淋巴结转移、双肺转移及多发脑转移。驱动基因阴性，PD-L1高表达。一线给予3处脑转移瘤放疗，随后行2周期培美曲塞联合卡铂化疗，疗效为SD，后予以替雷利珠单抗联合培美曲塞、卡铂化疗治疗，4个周期后病灶缩小明显，疗效达到PR。继续予以替雷利珠单抗联合培美曲塞维持治疗5周期，疗效维持PR。PFS 达到9个月，病情平稳，治疗过程中未出现明显免疫不良反应及骨髓抑制，安全性良好。 病例一
病例一总结
病例二
患者：宁某，63岁，男性。
主诉：间断咳嗽咳痰，确诊肺腺癌半月。
现病史：2019年7月15日因“间断咳嗽咳痰”就诊外院，胸部增强CT：左肺上叶舌段肿块；2019年7月24日病理检查：考虑腺癌；骨ECT、MRI：腰椎、髂骨代谢增高影，多发骨转移。
查体：浅表淋巴结未触及，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。KPS评分：90分。
既往史：胆囊结石2年。
家族史：父母患消化道肿瘤，已病逝。
TBNA病理检查：（2019年7月27日）渗出出血背景内见散在异型细胞团，CK（+），CK7（+），P63（-），P40（-），Napsin-A（+），TTF-1（+），CD56（-），Synaptophsin（-），Ki-67（30%）。免疫组化支持腺癌，组织破碎，请结合临床。
基因检测：（2019年8月12日）EGFR（18外显子、19外显子、21外显子）ALK、ROS均无突变。KRAS 20.74%突变，TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53 23.23%突变。
胸部CT：（2019年8月）左肺上叶见软组织密度肿块影，约54*41mm2，形态不规则，增强后不均匀强化，与左肺动脉根部分界不清，左肺上叶前段支气管截断；左肺上叶局限性不张；双肺另见多发薄壁透光区。纵隔居中，各层面未见肿大淋巴结。
图2-1 入院检查胸部CT
腰椎、骨盆MRI：（2019年8月）右侧髂骨翼及坐骨异常信号区；腰4椎体后上缘异常场信号灶，骨转移？
图2-2 入院检查腰椎、骨盆MRI
诊断：左肺上叶恶性肿瘤 cT4N0M1c Ⅳ期（腺癌），骨继发恶性肿瘤。
治疗方案：一、2019年9月5日~12月30日入组临床试验，行抗血管生成联合化疗方案“贝伐珠单抗/TAB008+紫杉醇+卡铂”6周期。
二、2020年1月14日~5月8日行抗血管生成“贝伐珠单抗”单药治疗6周期。后进展出组。
三、2020年5月26日~8月4日行免疫联合化疗“替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂”1周期，后治疗以“替雷利珠单抗+培美曲塞”3周期。
四、2020年8月4日~2021年8月30日行免疫“替雷利珠单抗”单药治疗13周期。
疗效评价：一、一线治疗：（图2-3）抗血管生成联合化疗6周期、抗血管生成单药治疗6周期，PR，PFS1为9个月；期间发生不良反应：骨髓抑制、消化道反应、高血压2级。
图2-3 一线治疗期间复查胸部CT
图2-4 二线治疗期间（免疫联合化疗4周期）复查胸部CT
图2-5 二线治疗期间（免疫单药治疗11周期）复查胸部CT
本例患者老年男性，诊断为左肺上叶肺腺癌Ⅳb期，伴骨继发恶性肿瘤。驱动基因阴性。一线治疗给予6周期贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂、6周期贝伐珠单抗治疗，疗效达PR，PFS1为9个月，治疗期间不良反应为骨髓抑制、消化道反应、高血压2级。二线治疗予以1周期替雷利珠单抗+培美曲塞+顺铂、3周期替雷利珠单抗+培美曲塞、13周期替雷利珠单抗治疗，疗效达到PR，PFS2为22.5个月。治疗期间不良反应为免疫相关性肺炎2级，患者三线治疗予以安罗替尼。
肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中以NSCLC居多，占肺癌总数的八成以上。临床上大多数患者就诊时已为晚期，经手术、放疗、化疗等传统治疗方式获益有限，患者的5年生存率尚不理想[1]。免疫治疗可通过激活人体自身免疫系统，来增强免疫细胞识别和抗肿瘤的能力，同时具有特殊的“拖尾效应”，为肺癌患者带来了更长生存的希望。目前，以PD-1/PD-L1单抗为主的免疫检查点抑制剂已成为驱动基因阴性晚期NSCLC一线及后线治疗的标准治疗方案。
替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，得益于Fc段结构的改造，其在NSCLC治疗中表现出良好的疗效和安全性。RATIONALE 307[2]和RATIONALE 304[3]研究结果证实，替雷利珠单抗联合化疗可以为晚期鳞状、非鳞状NSCLC患者带来高缓解、广获益的免疫治疗效果。此外，RATIONALE 303研究[4]显示，替雷利珠单抗单药治疗相较于化疗能显著延长患者总生存期（OS），二/三线治疗的患者中位OS达到17.2个月（化疗组为11.9个月），死亡风险下降36%，2年OS率为化疗组的1.6倍。值得注意的是，PD-L1表达不同的患者均能从中获益。基于上述亮眼结果，替雷利珠单抗联合化疗已先后获批晚期鳞状、非鳞状NSCLC一线治疗适应症，被顺利纳入国家医保药品目录，此外，替雷利珠单抗亦获批局晚期或转移性NSCLC患者的二/三线治疗适应症，意味着替雷利珠单抗成为全球首个晚期NSCLC全线全人群适应症全覆盖的PD-1/L1单抗。
病例一患者为中年男性，有肿瘤家族史，系右肺上叶肺腺癌Ⅳb期，伴有右肺门淋巴结转移、双肺转移及多发脑转移，EGFR阴性，PD-L1阳性（100%）。一线治疗先针对脑转移进行放疗，并予以2周期培美曲塞+卡铂化疗，疗效评价为SD。有研究[5]显示脑转移不影响NSCLC患者从免疫治疗中获益，遂在原化疗方案基础上增加替雷利珠单抗，4周期后复查影像，见病灶明显缩小，疗效达PR。后续以替雷利珠单抗+培美曲塞方案治疗5周期，疗效达到PR。治疗期间整体安全性良好，未见明显免疫相关不良反应。
病例二患者为老年男性，亦有肿瘤家族史，确诊为左肺上叶肺腺癌Ⅳb期，伴骨继发恶性肿瘤，KRAS、TP53均突变，PD-L1表达未知。一线治疗通过6周期贝伐珠单抗联合化疗+6周期贝伐珠单抗单药治疗，疗效达PR，然而患者不良反应较为严重，出现骨髓抑制、消化道反应、高血压2级。二线治疗应用4周期替雷利珠单抗联合化疗+13周期替雷利珠单抗单药治疗，疗效从待确认的疾病进展（考虑假性进展可能）转为PR，PFS2为22.5个月。
目前，免疫单药治疗已经成为NSCLC患者二线治疗的标准治疗方案，且部分患者能够获得长期生存，但其ORR并不令人满意，为了进一步提高免疫治疗的疗效，多项研究探索了免疫联合治疗策略。实践出真知，本期分享的两例晚期肺腺癌病例，分别为替雷利珠单抗联合化疗用于一线、二线治疗，均取得了PR疗效，患者病情得到控制，生存期得以延长。在未来，期待替雷利珠单抗联合治疗能在晚期NSCLC一线及后线的探索研究和临床实践中取得更多成果，令更多患者享受创新疗法带来的治疗获益，实现高质量长生存。
参考文献：
[1] Noone AM, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2015, National Cancer Institute.
[2] Jie Wang, Shun Lu, et al. JAMA Oncol, 2021, 7(5):709-717.
[3] Lu S, et al. J Thorac Oncol. 2021, 16(9):1512-1522.
[4] Zhou CC, et al.AACR 2021, CT039.
[5] Steven F. Powell, et al. doi: 10.1016/ j.jtho.2021.06.020.
